AG Gudermann/Stenger "TRP Kanäle als Sensoren toxischer Substanzen"

TRP Kanäle als Sensoren toxischer Substanzen

Kooperation: ToxInMunich – Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicoloy & Bundeswehr Institute of Pharmacology and Toxicology

Leitung: Dr. Bernhard Stenger

Doktoranden: Susanna Strasser

Unser Körper steht in ständiger Interaktion mit seiner Umwelt. Größtenteils unbewusst werden Reize wahrgenommen, identifiziert und verarbeitet. Hierzu zählt eine Vielzahl von Stimuli, so zum Beispiel Temperatur, Gerüche, Geschmäcker, aber auch mechanische Reize. Vielmehr ist es für uns überlebensnotwendig, schnell zu bewerten, ob eine Gefahr besteht. Hierbei reagiert der Körper auf unterschiedliche Art und Weise, so kann beispielsweise ein reizendes Gefühl in den Sinnesorganen darauf hindeuten, dass gefährliche Stoffe präsent sind; ist die Gefahr akuter, kann auch ein Schmerzsignal auf die Gefahr hinweisen. Besonders die Ionenkanäle der „Transient Receptor Potential“-Familie erfüllen viele dieser Funktionen.

Betrachtet man zum Beispiel den TRPA1 Ionenkanal, so ist bekannt, dass er in Verbindung mit unserer Schmerzwahrnehmung steht und durch pathologische Kälte, aber auch Substanzen, die wir als sehr scharf empfinden, wie das im Senf enhaltene Allylisothiocyanat oder das aus dem Knoblauch stammende Allicin aktiviert wird.
Besonders die alkylierende Verbindung Bis(2-chlorethyl)sulfid hat im Rahmen des Ersten Weltkrieges zweifelhafte Bekanntheit erreicht und ist auf Grund ihres senf- bzw. knoblauchartigen Geruchs besser als Senfgas bekannt. Zwar sind etliche Symptome einer Exposition sehr gut beschrieben, allerdings ist der genaue Wirkmechanismus auch mehr als 100 Jahre nach dem Ersteinsatz der Substanz noch nicht gänzlich erschlossen.
Im Rahmen er ersten Projektphase konnte unter Leitung von PD Dr. Dirk Steinritz der Einfluss von alkylierenden Substanzen auf den TRPA1 Ionenkanal gezeigt werden. Zusammenfassend wurde festgestellt, dass der Kanal gezielt durch alkylierende Substanzen aktiviert wird, der Einsatz von spezifischen TRPA1 Antagonisten aber eine Aktivierung verhindert.
In Folge einer S-Lost Exposition konnte eine verringerte Zellviabilität durch das Vorhandensein von TRPA1 gezeigt werden, und im Umkehrschluss wurde durch die gezielte TRPA1 Inhibition ein protektiver Effekt erreicht.
Aktuell befinden wir uns in der zweiten Projektphase, welche sich zum Ziel gesetzt hat zuvor gewonnene Erkenntnisse zu verfeinern und zu überprüfen, ob unterschiedliche TRPA1 Antagonisten noch stärkere protektive Effekte nach einer Exposition mit alkylierenden Substanzen erzielen können.
Vielmehr gilt es, weiterhin zu überprüfen, ob auch andere Ionenkanäle in den Wirkmechanismus von alkylierenden Substanzen involviert sind. Vor allem der TRPV4 Ionenkanal stellt auf Grund seiner Funktion und den Organen, in welchen er exprimiert wird, ein vielversprechendes Forschungsziel dar.