Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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AG Zierler: Enzymgekoppelte TRP Ionenkanäle im Immunsystem

Ca2+-permeable Kationenkanäle

Leitung: PD Dr. Susanna Zierler

English - Zierler Lab

Arbeitsgruppenmitglieder:

Technische Assistentin: Monika Baueregger, Doktorandinnen: Katharina Jacob, Wiebke Nadolni, Sarah Hampe, Medizindoktorand: Kilian Hölting (FoeFoLe), Studentische Hilfskräfte: Laura Fraticelli, Marco Fraticelli


Ionenkanäle im Immunsystem

Ziel unserer Forschung ist es, die Bedeutung von Ionenkanälen und die Regulation von Nährstoffen, wie Kalzium (Ca2+) und Magnesium (Mg2+) in Immunzellen besser zu verstehen. Von besonderem Interesse ist hierbei der Melastatin-ähnliche „transient receptor potential” (TRP) Ionenkanal, TRPM7, und seine enzymatische Domäne, die für eine atypische alpha-Kinase kodiert. Dieser Mg2+- und Ca2+-leitende enzymgekoppelte Ionenkanal ist in jeder eukaryotischen Zelle vorhanden und reguliert fundamentale zelluläre Vorgänge wie Wachstum, Teilung, Migration, Differenzierung und Überleben. Wird TRPM7 ausgeschaltet, führt dies zum Anhalten des Zellwachstums und schließlich zum Zelltod [1,2].

Aufgrund der wichtigen Rolle des Kanals bei der Zellteilung haben wir eine Reihe von biologischen Meeresextrakten untersucht und dabei den spezifischen Blocker Waixenicin A aus einer Hawaiianischen Koralle isoliert. Analoge dieses Blockers werden für eine mögliche Anwendung gegen Kebszellteilung getestet [3].

Da Mg2+-Mangel neurodegenerative Erkrankungen, Verlust der Muskelaktivität, bestimmte Krebserkrankungen, Immundefekte sowie allergische Reaktionen begünstigt, ist es wichtig, die Mechanismen, die den Mg2+-Haushalt kontrollieren, aufzuklären. Mäuse, deren TRPM7-Enzym teilweise fehlt, entwickeln ein Krankheitsbild namens Hypomagnesiämie, bei dem der Mg2+-Haushalt gestört ist, sowie eine verstärkte allergische Kontakt-Hypersensitivitätsreaktion [4]. Wir haben daher die Rolle dieses Enzyms in der Histaminausschüttung von diesen Mäusen untersucht und einen Zusammenhang zwischen dem Fehlen der Enzymaktivität und der Freisetzung von Histamin festgestellt [5].

Da eine Unterbrechung dieser zellulären Signalwege zu schwerwiegenden Erkrankungen und Immundefekten führen kann, ist ein besseres Verständnis der Signalweiterleitung unumgänglich. Mit dem erworbenen Wissen wollen wir komplexe zelluläre Signale unserer Immunabwehr entschlüsseln und mögliche neue Angriffspunkte für Immuntherapien identifizieren. Wir verwenden dazu einen innovativen Ansatz aus zell- und molekularbiologischen, sowie elektrophysiologischen Methoden in verschiedenen Mausmodellen.

TRPM7 reguliert die Homöostase des Immunsystems

Unsere jüngsten Studien identifizieren die TRPM7-Kinase-Aktivität als wichtigen Regulator der Homöostase des Immunsystems. Mäuse, in denen die Kinase-Aktivität genetisch inaktiviert wurde, zeigen eine veränderte Zytokinexpression, sowie reduzierte intra-epitheliale Lymphozyten (IELs) im Darm. Diese Kinase-defizienten Mäuse sind daher vor der Entwicklung einer akuten Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GVHD) geschützt. Interessanterweise entwickeln sich in Kinase-defizienten Mäusen kaum pro-entzündliche Th17 T-Zellen, obwohl sich regulatorische T-Zellen (Tregs) normal differenzieren. In vitro konnten wir die molekularen Mechanismen dahinter entschlüsseln und SMAD2 als neues TRPM7-Kinase-Substrat identifizieren (siehe Abb.) [6, 7].

abb-1

Abbildung 1: Die TRPM7-Kinase reguliert die Homöostase des Immunsystems und GVHD über Phosphorylierung von SMAD2. Molekularer Mechanismus der TRPM7-Kinase vermittelten SMAD2-abhängigen Genexpression. Die Stimulation des TGF-β-Rezeptor (TGF-βRI/II) führt zur Rekrutierung von SMAD2 an die Plasmamembran (PM). In T-Zellen wird SMAD2 an der PM durch die TRPM7-Kinase phosphoryliert. Dies löst die Translokation von SMAD2 in den Kern aus und führt zur Transkription von itgae (CD103), il-17 und rorc.

 

In einem translationalen Ansatz versuchen wir, unsere Ergebnisse aus der Maus auf den Menschen zu übertragen und testen, ob TRPM7 auch für die Differenzierung von humanen T-Zellen und die Proliferation von chronischen Leukämiezellen wichtig ist. Außerdem untersuchen wir, ob TRPM7-Kanal und -Kinase mögliche Zielstrukturen für die Behandlung von pro-entzündlichen Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Arthritis und chronischen Leukämien darstellen. Pharmakologische Modulation von TRPM7 soll hierbei zur Wiederherstellung der Homöostase des Immunsystems beitragen. Hierfür sollen neue TRPM7-Modulatoren identifiziert und neue TRPM7-Kinase Substrate gefunden werden.

Literatur

[1] Nadler M J, Hermosura M C, Inabe K, Perraud A , Zhu Q., Stokes A. J., Kurosaki T., Kinet J. P., Penner R, Scharenberg A M, Fleig A; Nature (2001).

[2] Schmitz C, Perraud A L, Johnson C O, Inabe K, Smith M K, Penner R, Kurosaki T, Fleig A, Scharenberg A M; Cell (2003)

[3] Zierler S, Yao G, Zhang Z, Kuo C, Pörzgen P, Penner R, Horgan D, Fleig A; JBC, 286 (2011)

[4]Ryazanova L V, Rondon L J, Zierler S, Hu Z, Galli J, Yamaguchi T P, Mazur A, Fleig A, Ryazanov A G; Nature Communications (2010).

[5] Zierler S, Sumoza-Toledo A, Suzuki S, Duill FO, Ryazanova LV, Penner R, Ryazanov AG, Fleig A TRPM7 kinase activity regulates murine mast cell degranulation; The Journal of Physiology (2016)

[6] Romagnani A, Vettore V, Rezzonico-Jost T, Hampe S, Rottoli E, Nadolni W, Perotti M, Meier MA, Hermanns C, Geiger S, Wennemuth G, Recordati C, Matsushita M, Muehlich S, Proietti M, Chubanov V, Gudermann T, Grassi F, Zierler S; TRPM7 kinase activity is essential for T cell colonization and alloreactivity in the gut. Nature Communications (2017)

[7] Nadolni W & Zierler S; The Channel-Kinase TRPM7 as Novel Regulator of Immune System Homeostasis. Cells (2018)

Laufende Projekte

2018 – 2022   DFG CRC/TRR-152 (2) P14; TR(I)Ps to Homeostasis; The kinase-coupled TRPM7-channel as regulator of immune system homeostasis

2018 – 2020   FöFoLe, LMU (Kilian Hölting), TRPM7-Kanal und -Kinase vermittelte Signalkaskaden - von der Membran zum Kern. Besonderer Erfolg: Posterpreis beim Symposium on Ion Channels and Immunity in New York, USA: https://twitter.com/ImmunityCP/status/1070329026135367681

Abgeschlossene Projekte

2014 – 2018   DFG CRC/TRR-152 (1) P14; TR(I)Ps to Homeostasis; The kinase-coupled TRPM7-channel as regulator of immune system homeostasis
2012 – 2016   Marie Curie Stiftung, FP7-PEOPLE-20112-CIG no. 322 185, REA, Brüssel, Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cells
2012 – 2014   ERA.Net RUS, FPY ERA, FP7, STProjets-184, BMBF, Bonn, TRPM7 in regulation of T cell subsets and purinergic signaling
03/2012   FöFoLe, LMU (Dorothea Lewitz), Rolle von enzymgekoppelten Ionenkanälen bei der Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen

Ehemalige Arbeitsgruppenmitglieder
Doktoranden: Valentina Vettore; Masterstudierende: Stephanie Hunger, B.Sc., Maximiliane Kronberger, B.Sc., Wiebke Nadolni, M.Sc., Jan Weber, M.Sc.; Medizindoktoranden: Dorothea Lewitz (FoeFoLe), Petro Bannout, Studentische Hilfskräfte: Fionán Ó Dúill, B.Sc., Tobias Klötzer, B.Sc.; Christina Moser, B.Sc., Maximiliane Kronberger, B.Sc., Moritz Pendzialek, B.Sc., Ulrike Künzel, B.Sc., Annika Schneider, B.Sc., Jan Weber, B.Sc.; Gastwissenschaftlerin: Eva M. Grössinger, Dr. rer. nat.



Publikationen