Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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AG Mückter

Pulmonale Toxikologie

Leitung: PD Dr.med. Dr.rer.nat. Harald Mückter

Forschungsschwerpunkte

  1. Schwefel-affine Metalle wirken u.a. durch Blockade essentieller –SH-Gruppen. Die Toxizität der Verbindungen, die mit der Hemmung wichtiger Reaktionen im Energiestoffwechsel von Zellen (Pyruvat-Dehydrogenase, alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase), aber auch mit der Interaktion kritischer Regulationsinstanzen (Zink-Finger) erklärt wird, bietet nicht nur eine Erklärung der beobachteten zellulären Reaktionen, sondern auch eine Chance zur Entwicklung effektiver Antidota. Niedermolekulare, vicinale Dithiole haben seit langem einen gesicherten Stellenwert in der Behandlung von Schwermetall-Intoxikationen, obwohl die (chronische) Anwendung solcher Substanzen neue Probleme aufgeworfen hat (z.B. Depletion essentieller Spurenelemente, Eigentoxizität), die mit den bisherigen Therapie-Regimes nur unzureichend gelöst werden. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Aufklärung neuartiger Anwendungen dieser Stoffklasse so wie mit innovativen Alternativ-Strukturen, um die Antidottherapie solcher Vergiftungen zu optimieren.
  2. Die extrakorporale Zirkulation ist in der Herz- und Thoraxchirurgie ohne den Einsatz heparin-artiger Substanzen kaum denkbar. Die Beschichtung von Kunststoffoberflächen, die mit dem Blut in Kontakt treten, mit Heparin ist immer noch Stand der Technik zur Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen während einer extrakorporalen Membran-Oxygenierung (ECMO). Die damit verbundenen Risiken liegen auf der Hand, wenn man bedenkt, dass das verwendete Heparin tierischer Herkunft ist und Anlass für zahlreiche Unverträglichkeitsreaktionen bietet. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Optimierung des Heparin-Einsatzes durch intelligente Linker-Substanzen, die auch bei minimaler Heparinisierung ausreichend zytophob sind und die Metamorphose von Thrombozyten und die Reaktion immunkompetenter Zellen unterbinden. Neuartige oberflächenaktive Stoffe auf Silizium-Basis, die in der Arbeitsgruppe entwickelt werden, könnten in Zukunft sogar den Einsatz von Heparin entbehrlich machen und dem Anwender mehr Flexibilität in der Wahl seiner ECMO-Komponenten bieten.
  3. Unerwünschte Wirkungen durch die Anwesenheit radikalischer Sauerstoffspezies (ROS) im Stoffwechsel werden kontrovers diskutiert. Experimente mit selen-organischen Stoffen haben  gezeigt, dass niedermolekulare Moleküle auf Isoselenazol-Basis, z.B. Ebselen, den Einfluss von ROS im Zellstoffwechsel minimieren und den antioxidativen Schutz in betroffenen Zellen verbessern können. Vorläufer und Derivate selen-haltiger Heterozyklen werden in unserer Arbeitsgruppe synthetisiert und evaluiert. Dabei spielt nicht nur die Peroxidase-ähnliche Aktivität der Substanzen eine Rolle, sondern durch Modifikation der Seitenketten entstehen nützliche, aber auch problematische Interaktionen mit extra- und intrazellulären Bestandteilen, die in einem komplexen Optimierungsprozess schließlich zu einer Selektion von therapeutisch nutzbaren Leitstrukturen führen sollen.
  4. Ozon ist nicht nur das stärkste natürlich vorkommende Oxidationsmittel, das zu Bleichzwecken und zur Desinfektion eingesetzt wird, sondern lässt sich auch vorteilhaft zur Elimination anthropogener Spurenstoffen aus dem Wasserkreislauf (Abwasser, Badewasser, Trinkwasser) einsetzen. Allerdings hat die oxidative Zersetzung von bekannten Spurenstoffen in den meisten Fällen zu einer Vielfalt teilweise unbekannter Reaktionsprodukte geführt, so dass die Effizienz des Einsatzes von Ozon derzeit kontrovers diskutiert wird – ganz zu schweigen vom toxikologischen Risiko, das sich aus einer technischen Anwendung von Ozon in hohen Konzentrationen ergibt. In unserer Arbeitsgruppe wird die Reaktion von Ozon auf isolierte Zellen und anthropogene Spurenstoffe untersucht, um mehr Sicherheit beim Umgang mit dieser reaktiven Substanz zu erlangen. Dabei sind die Reaktionsprodukte, die bei der Exposition von Bestandteilen einer Zelle gegenüber Ozon entstehen von ebenso großem Interesse wie die Abwehrmechanismen, die eine vitale Zelle zum Schutz vor der mächtigen Oxidationskraft entwickelt.