Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie
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AG Zierler: Enzymgekoppelte TRP Ionenkanäle im Immunsystem

Ca2+-permeable Kationenkanäle

Leitung: Dr. Susanna Zierler

English - Zierler Lab

Arbeitsgruppenmitglieder:

Ehemalige Arbeitsgruppenmitglieder:

  • Doktorandin/PhD student: Valentina Vettore, Pharmacist
  • Masterstudentinnen/Masterstudenten/MsS. students: Stephanie Hunger, B.Sc., Maximiliane Kronberger, B.Sc., Wiebke Nadolni, M.Sc., Jan Weber, M.Sc.,

  • Studentische Hilfskräfte: Fionán Ó Dúill, B.Sc., Christina Moser, B.Sc., Maximiliane Kronberger, B.Sc., Moritz Pendzialek, B.Sc., Ulrike Künzel, B.Sc., Annika Schneider, B.Sc., Wiebke Nadolni, B.Sc., Jan Weber, B.Sc.

  • Gastwissenschaftler: Eva M. Grössinger, Dr. rer. nat.

Ionenkanäle im Immunsystem

Ziel unserer Forschung ist es, die Bedeutung von Ionenkanälen und die Regulation von Nährstoffen, wie Kalzium (Ca2+) und Magnesium (Mg2+) in Immunzellen besser zu verstehen. Von besonderem Interesse ist hierbei der Melastatin-ähnliche „transient receptor potential” (TRP) Ionenkanal, TRPM7, und seine enzymatische Domäne, die für eine atypische alpha-Kinase kodiert. Dieser Mg2+- und Ca2+-leitende enzymgekoppelte Ionenkanal ist in jeder eukaryotischen Zelle vorhanden und reguliert fundamentale zelluläre Vorgänge wie Wachstum, Teilung, Migration, Differenzierung und Überleben. Wird TRPM7 ausgeschaltet, führt dies zum Anhalten des Zellwachstums und schließlich zum Zelltod [1,2].

Aufgrund der wichtigen Rolle des Kanals bei der Zellteilung haben wir eine  Reihe von biologischen Meeresextrakten untersucht und dabei einen spezifischen Blocker aus einer Hawaiianischen Koralle isoliert. Analoge dieses Blockers werden für eine mögliche Anwendung gegen Kebszellteilung getestet [3].

Da Mg2+-Mangel neurodegenerative Erkrankungen, Verlust der Muskelaktivität, bestimmte Krebserkrankungen, Immundefekte, sowie allergische Reaktionen begünstigt, ist es wichtig, die Mechanismen die den Mg2+ Haushalt kontrollieren, aufzuklären. Mäuse, deren TRPM7-Enzym teilweise fehlt, entwickeln ein Krankheitsbild namens Hypomagnesiämie, bei dem der Mg2+-Haushalt gestört ist, und leiden verstärkt unter allergischen Reaktionen [4]. Wir haben daher die Rolle dieses Enzyms in der Histaminausschüttung von diesen Mäusen untersucht und einen Zusammenhang zwischen dem Fehlen des Enzyms und der Freisetzung von Histamin festgestellt.

Da eine Unterbrechung zellulärer Signale zu schwerwiegenden Erkrankungen und Immundefekten führen kann, ist ein besseres Verständnis dieser Signalwege unumgänglich. Mit dem erworbenen Wissen wollen wir komplexe zelluläre Signale unserer Immunabwehr entschlüsseln und mögliche neue Angriffpunkte für Immuntherapien identifizieren. Wir verwenden dazu einen innovativen Ansatz aus zell- und molekular-biologischen, sowie elektrophysiologischen Methoden in verschiedenen Mausmodellen.

A                                                                                                    B

PMC_green1 PMC_green2 PMC_DIC3 M7_block4small

Abb. 1: (A) TRPM7 in Mastzellen (Immunzytochemische Färbung). (B) Elektrophysiologische Aufnahme des Ionenstroms von TRPM7 (schwarz); Blockierung der Leitfähigkeit mit Waixenicin A (rot).

Literatur

[1] Nadler, M. J., Hermosura, M. C., Inabe, K., Perraud, A. L., Zhu, Q., Stokes, A. J., Kurosaki, T., Kinet, J. P., Penner, R., Scharenberg, A. M., Fleig, A., Nature, 411 (2001).

[2] Schmitz, C., Perraud, A. L., Johnson, C. O., Inabe, K., Smith, M. K., Penner, R., Kurosaki, T., Fleig, A., Scharenberg, A. M. Cell, 114 (2003).

[3] Zierler, S., Yao, G., Zhang, Z., Kuo, C., Pörzgen, P., Penner, R., Horgan, D., Fleig A., JBC, 286 (2011).

[4] Ryazanova, L. V., Rondon, L. J., Zierler, S., Hu, Z., Galli, J., Yamaguchi, T. P., Mazur, A., Fleig, A., Ryazanov, A. G. Nature Communication (2010).

Laufende Projekte

  • 2012 - 2016 Marie Curie Stiftung, FP7-PEOPLE-20112-CIG no. 322 185, REA, Brüssel, Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cells
  • 2012 - 2014 ERA. Net RUS, FPY ERA, STProjets-184, BMBF, Bonn, TRPM7 in regulation of T cell subsets and purinergic signaling
  • 03/2012 FöFoLe (Dorothea Lewitz), Rolle von enzymgekoppelten Ionenkanälen bei der Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen

Publikationen